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Savez-vous à quelle maladie correspond le cas de ce mois-ci? Testez vos connaissances avec le quiz ci-dessous!

Comment expliquez-vous la morphologie anormale des GR chez cette fille? Bêta-thalassémie intérmediare
Anémie falciforme et carence en fer
Anémie hémolytique auto-immune
Sphérocytose héréditaire

Version en ligne de note cas mensuel

La bonne réponse du quiz du mois de novembre est:

Drépanocytose avec carence en fer

Scattergrammes et Cytologie

Antécédents de la patiente : une petite fille de 4 ans, fatiguée, a été amenée à l'hôpital.

 

Tableau

Diagnostic différentiel et interprétation

Il est possible de déduire la réponse à partir de...

  • Microcytose                                                        VGM bas et MicroR% élevé
  • Anémie hypochrome                                        Hb bas, TCMH faible et HYPO-He élevé
  • Vaste répartition des GR                                 RDW-CV élevé
  • Réticulocytose                                                    RET# et RET% élevés
  • Érythropoïèse inefficace                                  Ret-He faible et Delta-He normal   
  • Pas d'hémoglobine extracellulaire                Aucune différence entre Hb et Hb-O

 

 

Antécédents du patient

Une petite fille de 4 ans, fatiguée, a été amenée à l'hôpital. Un échantillon de sang a été prélevé pour analyse.

 

Résultats

La patiente présentait une anémie (Hb faible) hypochrome (TCMH faible, HYPO-He élevé) microcytaire (VGM bas, HYPO-He élevé) accompagnée d'une réticulocytose (RET# et RET% élevés). On observait également une hémoglobinisation inefficace chronique de l'érythropoïèse (RET-He et Delta-He bas).

Les microcytes sont présents dans l'anémie ferriprive (IDA), la carence en fer fonctionnelle (FID), les hémoglobinopathies telles que la thalassémie, et la sphérocytose héréditaire (microcytose sans hypochromie).

L'index d'Urrechaga, formule intégrant les paramètres liés aux globules rouges à partir de la numération sanguine, permet de différencier l'anémie microcytaire par carence en fer ou par carence fonctionnelle en fer de la thalassémie (1-2) :

 

Index d'Urrechaga (MicroR% - HYPO-He% - RDW-CV%)

> -5.1 → β-thalassémie

< -5.1 → carence en fer

 

En l'occurrence, l'index d'Urrechaga est de -22,5, suggérant fortement l'existence d'une IDA ou d'une FID plutôt que d'une β- thalassémie. La quantité totale de microcytes (MicroR 47%) et le faible ratio MicroR/Hypo-He (47/46,9 = 1) renvoient à une IDA.

 

Mais la réticulocytose qui accompagne l'hémoglobinisation inefficace (faible RET-He et Delta-He normal) indique l'existence d'une deuxième maladie en plus de l'IDA. Les normoblastes en circulation et la nette augmentation de la numération de réticulocytes traduisent une maladie hémolytique. L'augmentation des GR fragmentés ou des GR de forme anormale ainsi que la présence de cellules falciformes dans le frottis confirment la drépanocytose (SCD) sous-jacente. Cette dernière peut aussi expliquer la numération élevée de globules blancs provoquée par la lymphocytose, comme on en observe souvent chez les enfants atteints de drépanocytose (3).

L'électrophorèse de l'hémoglobine et le test de solubilité ont confirmé ce résultat.

 

 

Pour ces raisons, les réponses suivantes sont fausses :

 

Bêta-thalassémie intermédiaire

La β-thalassémie est une hémoglobinopathie héréditaire qui se caractérise par une anémie hypochrome microcytaire. Il convient de la distinguer d'autres hémoglobinopathies et de l'anémie ferriprive (IDA) (3).

Une anémie modérée, des microcytes hypochromes (micro-R et HYPO-He élevés, TCMH basse, VGM bas), une réticulocytose avec hémoglobinisation inefficace (RET-He bas) et la présence d'érythroblastes (normoblastes) dans le frottis peuvent indiquer une β-thalassémie.  Mais le nombre de normoblastes est ici atypiquement bas pour une thalassémie intermédiaire.

MicroR et HYPO-He constituent d'autres paramètres utiles qui permettent de distinguer la thalassémie et l'IDA : dans l'IDA, le nombre de microcytes et la fraction de GR hypochromes (HYPO-He) subissent tous deux une augmentation, ce qui aboutit à un ratio MicroR/HYPO-He  égal ou légèrement inférieur à 1,0, alors que dans la thalassémie, le ratio MicroR/HYPO-He est le plus souvent élevé (5). En l'occurrence, le ratio est égal à 1, ce qui indique une carence en fer. Par ailleurs, l'index d'Urrechaga est de -22,5, ce qui suggère fortement une IDA et exclut la thalassémie des diagnostics possibles pour cette patiente.

 

 

 

Anémie hémolytique auto-immune

L'anémie hémolytique auto-immune (AHAI) correspond à un faisceau de troubles caractérisés par la présence d'auto-anticorps qui se lient aux propres érythrocytes du patient, conduisant à la destruction prématurée des globules rouges. Quel que soit le cas d'AHAI, les auto-anticorps raccourcissent la survie des globules rouges (par l'hémolyse) et, une fois que la vitesse de l'hémolyse excède la capacité de la moelle osseuse à remplacer les globules rouges détruits, ils entrainent une anémie et son cortège de symptômes.

La physiopathologie de la destruction des globules rouges dépend du type d'agglutination (6). Dans l'AHAI avec agglutinines froides, l'agglutination des GR provoque un écart dans les résultats de GR-I and GR-O dont la numération se fait dans le canal RET. Ceci s'explique par la température élevée qui règne dans le canal RET et qui provoque une désintégration des agglutinines. C'est pourquoi la numération GR-O est plus précise que GR-I dans le cas d'une AHAI avec agglutine froide. Dans le cas de cette patiente, GR-I et GR-O ne présentent aucune différence et aucune agglutination des GR n'est observée dans le frottis, ce qui exclut l'éventualité d'une AHAI avec agglutinines froides.

L'AHAI à anticorps chauds est une maladie aiguë provoquant une hémolyse intravasculaire. L'existence d'une hémolyse intravasculaire peut être confirmée par l'écart entre le taux de Hb mesuré à partir de l'échantillon hémolysé avec la méthode SLS et mesuré par Hb-O (paramètre de recherche), les calculs étant faits sur la base de paramètres de recherche dans le canal RET et équivalents à l'hémoglobine intracellulaire. En l'occurrence, il n'existait aucun écart entre Hb (81 g/l) et Hb-O (80 g/l), ce qui confirme l'absence d'hémoglobine extracellulaire et d'hémolyse intravasculaire.

La coexistence d'une AHAI à anticorps chauds et d'une IDA peut provoquer une anémie microcytaire accompagnée d'une réticulocytose. Mais en pareille situation extrême, l'hémolyse intravasculaire entrainerait aussi un écart entre Hb and Hb-O (tel que décrit ci-dessus), ce qui permet d'écarter ce scénario des raisons possibles expliquant les paramètres sanguins anormaux de cette patiente.

 

 

Sphérocytose héréditaire

La sphérocytose héréditaire (SH) est due à toute une série de défauts moléculaires dans les gènes qui codent pour les protéines membranaires des globules rouges. Les érythrocytes ont par conséquent la forme d'une sphère (sphérocytes) au lieu d'être biconcaves. Ces érythrocytes anormaux sont renfermés par la rate. Leur durée de vie passe de 120 à 10-30 jours. La destruction des sphérocytes dans la rate conduit à une hémolyse qui peut, à long terme, provoquer une anémie si elle n'est pas compensée par une augmentation de l'érythropoïèse (traduite par la réticulocytose). Les résultats classiques de l'analyse sanguine présentent une réticulocytose et un petit volume de GR. Les GR ont une taille anormalement réduite et n'ont pas de zone centrale plus claire sur le frottis sanguin.

Plusieurs paramètres sont combinés entre eux pour établir le diagnostic différentiel des anémies hémolytiques (7). L'une des caractéristiques spécifiques de la mesure automatique sert à différencier les causes de sphérocytose.

La défaillance membranaire des érythrocytes provoquée par la SH aboutit à une perte membranaire, accompagnée d'une réduction visible de la taille de la cellule, mais sans perte de contenu. Dans le canal XN, ces modifications se traduisent par une hausse du pourcentage de cellules microcytaires (%MicroR élevé), qui n'est pas suivie d'une hausse équivalente des cellules faiblement hémoglobinisées. Par conséquent, %HYPO-He n'augmente pas ou seulement très peu.

Par ailleurs, le défaut membranaire de la SH provoque un écart entre la numération élevée de réticulocytes détectés (RET#) et la fraction réticulocytaire immature proportionnellement faible (IRF) du canal XN. Cette observation s'explique probablement par la mauvaise pénétration du colorant fluorescent dans les cellules défectueuses. Le ratio entre le total de réticulocytes et la fraction de réticulocytes immatures est donc anormal, ce qui est spécifique à la sphérocytose héréditaire. Quand la réticulocytose est d'une autre origine, par exemple due à une thalassémie ou toute autre anémie hémolytique, on s'attend à trouver une fraction IRF élevée.

L'anémie importante, la faible hémoglobinisation des réticulocytes (HYPO-He élevé) et l'IRF% élevé observés chez cette patiente ne sont pas caractéristiques d'une SH.

Maladie sous-jacente

La drépanocytose (SCD) est un faisceau de troubles héréditaires caractérisés par la présence d'hémoglobine S (HbS). Les signes de la drépanocytose sont le phénomène de vaso-occlusion et l'anémie hémolytique (8).

L'hémoglobine est en principe soluble dans l'érythrocyte et ne se polymérise pas. Mais l'hémoglobine S (HbS) est une hémoglobine anormale qui résulte d'une mutation ponctuelle dans le gène bêta globine, qui provoque le remplacement de l'acide glutamique par une valine en position 6 de la chaîne bêta globine. Le tétramère hémoglobinique ainsi formé est faiblement soluble à l'état désoxygéné.

La polymérisation pathologique de l'HbS désoxygéné est capitale pour que se produise le phénomène de vaso-occlusion. Le polymère adopte la forme d'une fibre allongée de type cordage, qui s'aligne habituellement avec les autres fibres et engendre une distorsion des érythrocytes qui prennent la forme classique d'un croissant ou d'une faux et présentent une déformabilité nettement réduite. Mais la polymérisation seule ne suffit pas à expliquer la physiopathologie de la drépanocytose. Les changements qui en découlent dans la structure et la fonction de la membrane des globules rouges, la perte de contrôle du volume cellulaire et l'adhérence accrue à l'endothélium vasculaire jouent aussi un rôle important.

La falciformation est favorisée par des conditions associées aux faibles niveaux d'oxygène, à une élévation de l'acidité ou au faible volume sanguin. Ces conditions peuvent être la conséquence d'une lésion tissulaire dans l'organisme, d'une déshydratation ou d'une anesthésie. Les cellules falciformes s'agglutinent et adhèrent aux parois des vaisseaux sanguins, bloquant le flux sanguin. La falciformation des cellules peut entrainer des attaques soudaines de douleurs, appelées crises douloureuses. La plupart des enfants atteints de drépanocytose ne ressentent pas de douleurs entre les crises, mais les adolescents et les adultes peuvent souffrir de douleurs chroniques. La falciformation et le faible apport en oxygène peuvent également occasionner des dommages permanents au  cerveau, au cœur, aux reins, au foie, à la rate et aux os. La sévérité et les symptômes eux-mêmes peuvent varier beaucoup d'une personne à l'autre, y compris au sein d'une même famille. La durée de vie des cellules falciformes passe de 120 à 10-20 jours. Les cellules ont tendance à subir une hémolyse qui, si elle n'est pas compensée par une érythropoïèse suffisamment efficace, peut aboutir à une anémie hémolytique dans le temps.

Les manifestations cliniques de la drépanocytose ne sont pas présentes dès la naissance et n'apparaissent généralement qu'après quelques mois, lorsque la concentration de HbS augmente et que l'hémoglobine fœtale diminue. Les cellules falciformes peuvent être observées dans le sang périphérique des enfants atteints de drépanocytose à l'âge de trois mois et une anémie hémolytique modérée apparait à l'âge de quatre mois.

Le diagnostic de drépanocytose peut être établi par électrophorèse de l'hémoglobine sur acétate de cellulose ou agar citraté, focalisation isoélectrique, chromatographie liquide haute performance (HPLC) et des tests de solubilité, ou bien encore un test ADN direct.

L'hémolyse chronique touchant les malades de drépanocytose est généralement associée à une anémie légère à modérée (hématocrite entre 20 et 30 pour cent), une réticulocytose de 3 à 15 pour cent, entrainant une augmentation du VGM, une hyperbilirubinémie non conjuguée, une augmentation du HDL sérique et une faible teneur sérique en haptoglobine. Le frottis de sang périphérique révèle la présence de cellules falciformes, de polychromasie indiquant une réticulocytose et de corps de Howell-Jolly. Les globules rouges sont normochromes, sauf en cas de thalassémie coexistante ou de carence en fer. Si le VGM ajusté sur l'âge n'est pas élevé, il faut envisager la possibilité d'une bêta-thalassémie falciforme, d'une alpha-thalassémie simultanée ou d'une carence en fer. La numération moyenne de globules blancs est plus élevée chez les patients souffrant d'une anémie falciforme que dans la population normale, en particulier chez les enfants de moins de 10 ans (3).

La drépanocytose est plus fréquente chez les Africains et les Afro-américains. On la retrouve aussi dans d'autres groupes ethniques, par exemple en Amérique du Sud et en Amérique centrale, dans les Caraïbes, les pays méditerranéens et l'Inde.

Bibliographie

  1. Urrechaga E et al. (2013): Erythrocyte and reticulocyte indices in the assessment of erythropoiesis activity and iron availability. Int J Lab Hematol. 35(2):144-9
  2. Urrechaga E et al. (2011): The role of automated measurement of RBC subpopulations in differential diagnosis of microcytic anemia and β-thalassemia screening. Am J Clin Pathol. 135:374-379
  3. West MS et al. (1992): Laboratory profile of sickle cell disease: a crosssectional analysis. The Cooperative Study of Sickle Cell Disease. J Clin Epidemiol, 45:893.
  4. Harrington AM et al. (2008): Iron deficiency anemia, β-thalassemia minor, and anemia of chronic disease. Am J Clin Pathol, 129:466-471
  5. Urrechaga E et al. (2011): Erythrocyte parameters in iron deficiency and thalassemia. J Clin Lab Anal. 25:223-228
  6.  Gehrs BC et al. (2002): Autoimmune hemolytic anemia. Am J Hematol, 69:258
  7. Cynober T et al. (1996):  Red cell abnormalities in hereditary spherocytosis: relevance to diagnosis and understanding of the variable expression of clinical severity. J Lab Clin Med, 128:259
  8. Bunn HF (1997): Pathogenesis and treatment of sickle cell disease. N Engl J Med, 337:762

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