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Savez-vous à quelle maladie correspond le cas de ce mois-ci? Testez vos connaissances avec le quiz ci-dessous!

Comment expliquez-vous la fatigue générale et la perte de poids de cet homme? Anémie aplasique
Syndrome myélodysplasique: cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée (CRMD)
Leucémie à tricholeucocytes
Le syndrome de Kostmann, neutropénie congénitale sévère

Version en ligne de note cas mensuel

La bonne réponse du quiz du mois de décembre est:

Leucémie à tricholeucocytes

Scattergrammes et Cytologie

Antécédents du patient : un homme de 62 ans est allé consulter son médecin pour des symptômes d'ordre général.

 

Tableau

Diagnostic différentiel et interprétation

Il est possible de déduire la réponse à partir de...

 

  • Leucocytopénie : GB < 3,5 x 109/l
  • Hausse relative des GB mononucléaires : MONO% + LYMPH% = 73,1 %
  • Pseudo-monocytose : population de monocytes visible sur le scattergramme WDF mais pas sur les scattergrammes WPC
  • Présence de lymphocytes néoplasiques : Marquage « Abn lymph?»
  • Pas d'anémie : Hb = 139 g/l
  • Granulation neutrophile normale : NEUT-GI = 158,2
  • Neutropénie non sévère : NEUT# > 0,2 x 109/l

 

 

Présentation du cas

Un homme de 62 ans a consulté son médecin parce qu'il se sentait faible et fatigué. L'examen de la partie supérieure de son abdomen a révélé une hypertrophie de la rate, donc une formule sanguine complète a été demandée.

 

Résultats

Le patient présentait une leucocytopénie assortie d'une augmentation de la numération absolue de monocytes dans le canal WDF, alors qu'aucun monocyte n'était détecté dans le canal WPC. Ce phénomène est classique dans la leucémie à tricholeucocytes et s'explique par une erreur de classification des tricholeucocytes en monocytes dans le canal WDF (ce canal fournit des informations sur le cytoplasme tandis que le canal WPC en fournit sur le noyau). La morphologie a confirmé la présence de tricholeucocytes.

 

Pour ces raisons, les réponses suivantes sont fausses :

 

Anémie aplasique

L'anémie aplasique est provoquée par des cellules souches hématopoïétiques pluripotentes endommagées ou en faible nombre, qui induisent une réduction de l'hématopoïèse (insuffisance médullaire). Cela aboutit à une pancytopénie, c'est-à-dire à une réduction de tous les types de cellules sanguines : leucocytes, érythrocytes et plaquettes. Le patient présenté avait une neutropénie et une thrombocytopénie mais pas d'anémie, et sa numération de monocytes était en hausse (en raison de l'erreur de classification des tricholeucocytes en monocytes : pseudo-monocytose). De plus, l'anémie aplasique est souvent associée à une lymphocytose relative, non présente en l'occurrence, alors que les lymphocytes anormaux détectés par l'analyseur (marquage « Abn Lympho? ») renvoie plutôt à une affection maligne.

 

Syndrome myélodysplasique : cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée (CRDM)

Les syndromes myélodysplasiques sont associés à des cytopénies et une dysplasie dans une ou plusieurs lignées myéloïdes. Dans la cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée (CRDM), ce sont au moins deux lignées qui sont affectées, tel qu'on l'observe chez le patient présenté (NEUT# < 1,8 x 109/l et PLT < 100 x 109/l). La numération de monocytes est toujours inférieure à 1,0 x 109/l dans la CRDM, comme c'était probablement le cas chez ce patient dans la mesure où les tricholeucocytes sont classés par erreur comme monocytes (pseudo-monocytose). Pourtant il n'y avait ici aucun signe de dysplasie : NEUT-GI était normal et aucune anisocytose ni aucun marquage « Fragments? » n'est apparu. Le diagnostic de CRDM était donc improbable.

 

Syndrome de Kostmann, ou neutropénie congénitale sévère

Le syndrome de Kostmann, qui est une forme de neutropénie congénitale, est associée à une neutropénie sévère se traduisant par NEUT# <0,2 x 109/l, rendant les patients vulnérables aux infections bactériennes sévères aux premiers stades de la vie. Les mutations génétiques qui entrainent une neutropénie congénitale n'affectent que la lignée neutrophile, de sorte que ce diagnostic ne peut expliquer la thrombocytopénie observée ici. Par ailleurs, les numérations de neutrophiles de ce patient étaient plus élevées que celles observées dans le syndrome de Kostmann.

Maladie sous-jacente

Leucémie à tricholeucocytes

La première description complète de la leucémie à tricholeucocytes (LT) a été publiée en 1958 par Bouroncle et al. qui ont baptisé cette maladie 'réticuloendothéliose leucémique' (1) et qui en ont décrit les symptômes cliniques : fatigue, faiblesse, splénomégalie, pancytopénie, moelle osseuse impossible à aspirer et infections létales fréquentes. Ces symptômes cliniques sont vagues et ressemblent à ceux de nombreuses autres maladies, rendant l'établissement d'un diagnostic précoce difficile. La LT affecte les hommes cinq fois plus que les femmes et est plus fréquente chez les Caucasiens, en particulier chez les juifs ashkénazes.

 

Bien que cette pathologie ne représente pas plus de 2 % de toutes les leucémies, la recherche de son origine cellulaire a fait l'objet d'un nombre disproportionné d'études. Elle est désormais reconnue comme lymphome non hodgkinien à lymphocytes B matures de faible malignité (2,3). Cette origine de la LT dans les lymphocytes B a été établie sur la base d'une série d'études immunologiques (4, 5) et de réarrangement cellulaire (6, 7). Par exemple, la plupart des tricholeucocytes n'ont pas d'IgG ni de récepteurs C3 assurant la phagocytose immunitaire, alors qu'elles expriment des quantités significatives d'immunoglobuline de surface, généralement monoclonale et le plus fréquemment IgM ou IgG. En outre, un certain nombre de marqueurs membranaires des lymphocytes B sont typiquement positifs et présentent un profil utile (cf. immunophénotype ci-après).

 

Un examen du frottis révèle généralement des projections cytoplasmiques, qui peuvent être observées dans la LT ou une autre forme de néoplasme à lymphocytes B matures constatées chez des personnes âgées atteintes de splénomégalie : le lymphome splénique à lymphocytes villeux (SLVL). On distingue par ailleurs trois types de LT : la LT classique (HCL-C), la forme variante de LT (HCL-V) (8) et la variante japonaise de LT (HCL-J) (9). Bien les identifier est important car elles n'ont pas les mêmes caractéristiques cliniques et biologiques, notamment concernant la réponse à l'interféron-α (α-IFN).

 

L'étiologie de la LT n'est pas encore déterminée mais il a été suggéré qu'une infection par le virus d'Epstein-Barr ou le virus T-lymphotrope humain de type 2, ou encore l'exposition à des benzènes, des insecticides organophosphorés ou d'autres solvants pouvait être associée au développement de cette maladie. L'augmentation de l'incidence de la LT est également corrélée à une exposition à des radiations ionisantes professionnelles, accidentelles ou thérapeutiques (10). Certaines publications rapportent l'accumulation de cas familiaux, où les membres de la famille partagent le même haplotype HLA (11, 12).

 

L'évolution clinique de la LT est inerte et le traitement ne devient généralement nécessaire que lorsqu'une pancytopénie sévère survient. Pourtant, la plupart des patients finissent par développer une forme progressive de la maladie. Après la splénectomie, une minorité de patients enregistre une amélioration à long terme sans autre traitement. Lorsque la maladie progresse, les tricholeucocytes infiltrent le système réticuloendothélial du patient, provoquant une insuffisance médullaire et une pancytopénie. Elles infiltrent également le foie et la rate et occasionnent une organomégalie. Ces complications entrainées par la pantocytopénie et l'infection simultanée sont à l'origine d'une morbidité et d'une mortalité significatives. De fait, l'infection est l'une des complications les plus graves et les plus courantes de la LT parce que les patients sont neutropéniques et sévèrement monocytopéniques, laissant fréquemment le champ libre aux infections bactériennes et opportunistes. La fréquence des infections sévères est directement corrélée au degré de neutropénie et survient chez 46 % des patients dont la numération de neutrophiles < 0,5 x 109/l mais seulement chez 19 % de ceux dont la numération de neutrophiles > 0,5 x 109/l (13).

 

La neutropénie et la monocytopénie peuvent être dues à une déficience du système monocytes-macrophages provoquée par la baisse de la production du facteur de croissance des granulocytes-macrophages (14). L'anémie, significative chez de nombreux patients, est le résultat d'une infiltration médullaire par les cellules tumorales et d'un pool des globules rouges spléniques (15). Certains patients présentent une véritable défaillance érythropoïétique (16). La thrombocytopénie et le dysfonctionnement plaquettaire surviennent chez environ 40 % des patients. Dans la mesure où les tricholeucocytes ont une propension à se fragmenter, ces fragments peuvent être pris à tort pour des plaquettes, faussant la numération, que la méthode soit manuelle ou automatisée (17).

 

Caractéristiques du diagnostic

 

Sang périphérique : Identifier les tricholeucocytes typiques dans le sang périphérique est utile pour guider le diagnostic mais il est important de se rappeler que tous les tricholeucocytes n'indiquent pas la présence de la LT, de la même façon que toutes les cellules néoplasiques dans les échantillons de LT n'ont pas de projections cytoplasmiques. Habituellement, seul un petit nombre de tricholeucocytes est observé et ce n'est qu'occasionnellement que ces cellules sont dominantes dans le frottis. Les cas difficiles peuvent être confirmés par analyse immunohistochimique de la couche leucocytaire ou par microscopie électronique réalisée sur les cellules suspectes.

 

Si HCL-C, HCL-V, HCL-J et SLVL sont similaires au plan morphologique, il existe des différences histologiques et ultrastructurelles :

1.    Les projections cytoplasmiques sont courantes dans la HCL-C, HCL-V et SLVL, mais pas dans la HCL-J

2.    Les cellules néoplasiques de la HCL-C ont un faible ratio noyau/cytoplasme (N/C), un noyau central ou excentré, ovale, dentelé ou occasionnellement bilobé, une chromatine réticulée (« en dentelle »), des nucléoles indistincts et des complexes ribosomes-lamelles

3.    Les cellules néoplasiques de la HCL-V sont plus petites, ont un ratio N/C plus élevé, un noyau hyperchrome central, arrondi ou dentelé, un seul nucléole dominant, un cytoplasme intensément basophile mais pas de complexes ribosomes-lamelles ; les cellules binucléées sont courantes

4.    HCL-J : Les cellules de la HCL-J ont des noyaux hyperchromes arrondis, des nucléoles peu évidents et contiennent rarement des complexes ribosomes-lamelles

5.    SLVL : Les cellules de la SLVL sont plus petites que les cellules néoplasiques de la HCL-C, elles possèdent un ratio N/C plus élevé, une chromatine plus condensée, des nucléoles distincts dans 50 % des cas et peuvent être cannelées

 

Moelle osseuse : De façon caractéristique, l'aspiration de moelle osseuse est un échec (canule sèche) ou ne permet pas d'établir le diagnostic. Mais elle reste très importante pour le diagnostic en montrant une infiltration diffuse de cellules mononucléaires présentant un cytoplasme abondant, de couleur claire à légèrement éosinophile après coloration à l'hématoxyline et à l'éosine. Chaque noyau se répartit de façon uniforme et espacée, lui donnant un aspect typique en 'œuf au plat'. Les mastocytes sont souvent visibles et les lymphocytes et cellules plasmatiques peuvent y être mélangés. On constate une augmentation des fibres de réticuline dans la moelle osseuse, ce qui explique que les canules soient souvent sèches chez les patients atteints de LT. L'empreinte cytologique obtenue à partir de la biopsie par aiguille tréphine et la coloration de la phosphatase acide résistant à l'acide tartrique peuvent s'avérer utiles pour l'examen cytologique (18). Dans les cas où la participation est réduite, l'immunocoloration avec des anticorps sécrétés par les lymphocytes B tels que DBA.44 or L26 (CD20) peut être utile (19).

 

Analyse immunophénotypique : Le diagnostic de la LT se fonde traditionnellement sur la microscopie. Jusqu'à relativement récemment, l'analyse immunophénotypique du sang périphérique par cytométrie en flux n'était pas largement reconnue comme méthode pour diagnostiquer la LT, peut-être en raison du faible rendement attendu pour les cellules néoplasiques chez les patients ayant une leucopénie caractéristique. Une étude récente (20) a toutefois démontré que l'immunophénotypage du sang périphérique était capable de détecter de faibles concentrations de cellules malignes de la LT en circulation, même chez les patients leucopéniques. Cette méthode non invasive peut donc être très utile pour diagnostiquer ce trouble. Les cellules de la LT peuvent être identifiées par immunophénotypage dans 92 % des cas, même lorsque ces cellules représentent < 1 % des lymphocytes.

 

La cytométrie en flux a démontré sa remarquable utilité pour établir un diagnostic différentiel des tricholeucocytes car les quatre variantes HCL-C, HCL-V, HCL-J et SLVL présentent souvent des profils immunophénotypiques différents (21). Elles se ressemblent toutes concernant les lymphocytes B matures car toutes expriment CD19, CD20, CD22 et FMC7 mais n'expriment pas CD5. Mais elles diffèrent dans l'expression de CD10, CD11c, CD23, CD24, CD25, CD103, et de l'antigène associé à la LT (HC2, antigène d'activation défini par un anticorps monoclonal dirigé contre les lymphocytes de la LT) :

1.    HCL-C est typiquement CD10-, CD23-, CD25+, sIgM+, avec restriction κ ou λ, CD11c++, CD103++, HC2++, et exprime CD24 de façon variable

2.    HCL-V est typiquement CD10-, CD23-, CD24-, CD25-, sIgG+, avec restriction λ ou moins fréquemment κ, HC2-, dim CD11c+, et exprime CD103 de façon variable

3.    HCL-J est CD10-, CD24-, CD25-, sIgG- ou faiblement sIgG+, κ+, CD11c++ et exprime CD103 de façon variable

4.    SLVL est typiquement CD24+, CD25-, sIgM+, avec restriction κ plus fréquente que la restriction λ, CD103-, HC2-, et exprime CD23, CD10, ou CD11c de façon variable

 

CD11c est initialement dirigé contre les tricholeucocytes et reconnait une molécule d'adhésion leucocytaire qui est également présente sur les monocytes et les macrophages, granulocytes, certains lymphocytes T activés et dans les troubles lymphoprolifératifs à lymphocytes T. CD11c est fortement exprimé dans potentiellement tous les cas de LT et seulement occasionnellement dans les troubles lymphoprolifératifs à lymphocytes B autres que la LT. CD25 est le récepteur p55 de l'interleukine 2 et est plus spécifique de la LT que CD11c. Toutefois, une minorité de cas de LT est CD25 négative.

 

Diagnostic différentiel

La leucémie à tricholeucocytes peut être confondue avec d'autres malignités à lymphocytes B provoquant une splénomégalie. Il faut inclure dans le diagnostic différentiel de LT le lymphome splénique à lymphocytes villeux (SLVL), le lymphome B monocytoïde (MBCL) et la leucémie prolymphocytaire (LPL). On peut retrouver dans le MBCL le même aspect en « œuf au plat » que celui constaté dans les coupes tissulaires de la LT. Mais le MBCL ne présente généralement pas de splénomégalie, ni d'implication du sang périphérique ou de la moelle osseuse. En plus, le MBCL est CD25- et TRAP-. La LPL est parfois incluse dans le diagnostic différentiel parce qu'elle implique souvent à la fois le sang périphérique et la rate. Les nucléoles bien visibles dans la LPL et la numération extrêmement élevée des leucocytes aident généralement à établir le diagnostic de LPL. La LPL est CD11c-, CD25- et TRAP- et se différencie donc de la LT.

 

Le profil d'expression génique de l'annexine A1 a été étudiée comme test diagnostique de la LT plus spécifique (22). On a constaté que l’ensemble des 62 cas de LT étudiés exprimait l'annexine A1. L'annexine A1 n'était en revanche pas exprimée dans plus de 250 échantillons de patients atteints de HCL-V, CLL, LPL, lymphome de la zone marginale splénique, lymphome de la zone marginale ganglionnaire, lymphome folliculaire, lymphome à cellules du manteau, lymphome diffus à grandes cellules B, lymphome de Burkitt et myélome.

Bibliographie

 

  1. Bouroncle BA, Wiseman BK, Doan CA (1958): Leukemic reticuloendotheliosis. Blood 13(7): 609-630
  2. Catovsky D, Pettit JE, Galton DA et al (1974): The B-lymphocyte nature of the hairy cell of leukaemic reticuloendotheliosis. Br J Haematol 26(1): 29-37
  3. Foucar K, Falini B, Catovski D et al (2007): Hairy Cell Leukaemia. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al (Editors): World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th Edition. Lyon, France. International Agency for Research on Cancer (IARC) Press: 188-190
  4. Golde DW, Stevens RH, Quan SG et al (1977): Immunoglobulin synthesis in hairy cell leukaemia. Br J Haematol 35(3): 359-365
  5. Hannam-Harris AC, Gordon J, Smith JL (1980): Immunoglobulin synthesis by neoplastic B lymphocytes: free light chain synthesis as a marker of B cell differentiation. J Immunol 125(5): 2177-2181
  6. Meyers FJ, Cardiff RD, Taylor CR et al (1984): Hairy cell leukemia has a B-cell genotype. Hematol Oncol 2(2): 145-150
  7. Cleary ML, Wood GS, Warnke R et al (1984): Immunoglobulin gene rearrangements in hairy cell leukemia. Blood 64(1): 99-104
  8. Cawley JC, Burns GF, Hayhoe FG (1980): A chronic lymphoproliferative disorder with distinctive features: a distinct variant of hairy cell leukaemia. Leuk Res 4(6): 547-559
  9. Katayama I, Mochino T, Honma T et al (1984): Hairy cell leukemia: a comparative study of Japanese and non-Japanese patients. Semin Oncol 11 (4 suppl 2): 486-492
  10. Stewart DJ, Keating MJ (1980): Radiation exposure as a possible etiologic factor in hairy cell leukemia (leukemic reticuloendotheliosis). Cancer 46(7): 1577-1580
  11. Wylin RF, Greene MH, Palutke M et al (1982): Hairy cell leukemia in three siblings; an apparent HLA-linked disease. Cancer 49(3): 538-542
  12. Çetiner M, Adigüzel C, Argon D et al (2003): Hairy Cell Leukemia in Father and Son. Med Oncol 20 (4): 375-378
  13. Golomb HM, Catovsky D, Golde DW (1978): Hairy cell leukemia: a clinical review based on 71 cases. Ann Intern Med 89 (5 Pt 1): 677-683
  14. Resnitzky P, Barak Y, Karov Y et al (1982): Hairy cell leukemia: defective production of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor by peripheral blood cells. Isr J Med Sci 18(8): 845-848
  15. Lewis SM, Catovsky D, Hows JM et al (1977): Splenic red cell pooling in hairy cell leukaemia. Br J Haematol 35(3): 351-357
  16. Orlandi E, Alessandrino P, Baraldi A et al (1982): Erythropoiesis on hairy cell leukaemia: a true erythroid failure. Scand J Haematol 28(2): 97-102
  17. Stass SA, Holloway ML, Slease RB et al (1977): Spurious platelet counts in hairy cell leukemia. Am J Clin Pathol 68(4): 530-531
  18. Krause JR, Srodes C, Lee RE (1977): Use of the bone marrow imprint in the diagnosis of leukemic reticuloendotheliosis (hairy cell leukemia). Am J Clin Pathol 68(3): 368-371
  19. Hounieu H, Chittal SM, al Saati T et al (1992): Hairy cell leukemia. Diagnosis of bone marrow involvement in paraffin-embedded sections with monoclonal antibody DBA.44. Am J Clin Pathol 98(1): 26-33
  20. Cornfield DB1, Mitchell Nelson DM, Rimsza LM et al (2001): The diagnosis of hairy cell leukemia can be established by flow cytometric analysis of peripheral blood, even in patients with low levels of circulating malignant cells. Am J Hematol. 67(4): 223-226
  21. Wu ML, Kwaan HC, Goolsby CL (2000): Atypical hairy cell leukemia. Arch Pathol Lab Med. 124(11): 1710-1713
  22. Falini B, Tiacci E, Liso A et al (2004): Simple Diagnostic Assay for Hairy Cell Leukaemia by Immunochemical Detection of Annexin A1 (ANXA1). Lancet 363: 1869-1870

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